Le mutazioni del gene PCDH19, posto sul cromosoma X e codificante per una proteina chiamata “protocaderina 19”, sono in grado di provocare una malattia rara che colpisce solo il sesso femminile caratterizzata da crisi epilettiche e, talvolta, deficit cognitivo. In inglese la malattia viene indicata con l’acronimo “EFMR”, cioè “Epilepsy, Female-restricted, with Mental Retardation” (epilessia correlata al sesso femminile con ritardo mentale)

EPIDEMIOLOGIA

È una malattia rara descritta in numerosi paesi. ll primo riconoscimento della correlazione tra la mutazione del gene e la patologia è piuttosto recente, risale al 2008 e riguarda alcune famiglie australiane.

Le alterazioni del gene PCDH19 correlate alla patologia sono numerose e, molto frequentemente di nuovo riscontro. Numerosi sono i casi a trasmissione familiare, sia da madri affette, sia da madri “apparentemente” sane, sia da padri sani. In questo caso solo l’analisi genetica effettuata durante gli studi è stata in grado di dimostrare le alterazioni genetiche. Numerosissime però sono le alterazioni di nuovo riscontro del gene, cioè con analisi genetica dei genitori negativa per l’alterazione riscontrata.

Attualmente incidenza e prevalenza sono sconosciuti, ma data la difficoltà di diagnosi e le diverse possibilità di presentazione clinica, probabilmente sono notevolmente sottostimate.

EZIOLOGIA E PATOGENESI.

La malattia è certamente correlata ad una mutazione del gene PCDH19, posto sul cromosoma X, che codifica per la proteina “protocaderina 19”, una proteina di membrana molto rappresentata nelle cellule del sistema nervoso centrale, anche durante lo sviluppo uterino, con la funzione di favorire le connessioni neuronali.

In realtà le mutazioni dello stesso gene identificate come patogene sono numerose, ma ad oggi non è stato possibile correlare nessuna di esse con un espressività clinica differente o con uno specifico andamento evolutivo.

Si è notato che i maschi, pur emizigoti per l’alterazione genetica, non esprimono la malattia. Al contrario, le femmine eterozigoti risultano affette dalla malattia.

Poiché nei soggetti eterozigoti una parte di cellule esprime il gene sano, quindi con proteina integra, e la restante parte esprime il gene alterato, quindi non posseggono la Protocaderina19 o ne posseggono una forma non funzionante, si è ritenuto che patogenesi della malattia sia da ricercare in una alterazione delle connessioni tra cellule Protocaderina19-negative e Protocaderina19-positive.

SINTOMATOLOGIA E FORME CLINICHE

Pur esistendo caratteri comuni, le manifestazioni cliniche delle pazienti con mutazioni PCDH19 è molto variabile tra le varie famiglie, ma anche tra membri affetti di una stessa famiglia.

L’esordio della sintomatologia nelle BAMBINE varia tra i 7 mesi e i 5 anni di età; compaiono crisi epilettiche, generalmente favorite da episodi febbrili, spesso numerose nell’arco di poche ore (si definiscono a grappolo), di lunga durata, tendenzialmente di difficile controllo farmacologico. Il tipo di crisi non è costante nei diversi soggetti, ma a volte può esistere una variabilità nello stesso soggetto: crisi tonico-cloniche generalizzate, ipertoniche generalizzate, assenze atipiche, crisi parziali complesse, crisi parziali frontali o temporali, scosse miocloniche, etc.

L’evoluzione delle crisi con l’età è variabile, ma sono descritti casi di soggetti con cessazione delle crisi nell’adolescenza o nell’età adulta o comunque con miglioramento del controllo farmacologico.

In associazione alle crisi epilettiche, in un’alta percentuale di casi, si è riscontrata la presenza di turbe comportamentali, a volte con caratteristiche di tipo autistico, e deficit cognitivi di grado variabile, dal lieve al moderato-grave.

DIAGNOSI

Il sospetto clinico è confermabile solo tramite avanzati test genetici, attualmente di non facile esecuzione.

TERAPIA

Attualmente non esiste una terapia specifica che quindi si fonda sul controllo farmacologico delle crisi epilettiche e su tecniche riabilitative in caso di disturbi comportamentali o deficit cognitivi.

 STUDI IN CORSO

In questo momento sono pochi gli studi scientifici pubblicati, ma segnalo l’opera dell’associazione “Insieme per la Ricerca PCDH19 – ONLUS” il cui intento è promuovere la conoscenza di questa malattia e la ricerca scientifica; il sito dell’Associazione è all’indirizzo: http://www.pcdh19research.org

Fonti:

Studi scientifici sul PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=epilepsy%20PCDH19