Sindrome da emiplegia alternante

ULTIMO AGGIORNAMENTO: 01/08/2012

La sindrome da emiplegia alternante è una malattia rara di cui sono descritti solo alcune centinaia di casi in tutto il mondo, una cinquantina in italia.

La malattia è considerata “sporadica”, cioè non sembra correlata ad una trasmissione ereditaria, ma sono stati descritti rarissimi casi familiari; in una famiglia è stata anche individuata una mutazione del gene ATP1A22, il cui significato rimane però sconosciuto. In un recentissimo lavoro pubblicato a luglio del 2012 viene evidenziato il valore di una mutazione del gene ATP1A3 (vedi dopo).

La sindrome da emiplegia alternante esordisce prima dei 18 mesi di vita, ma nel ¾ dei casi addirittura prima dei 6 mesi.

Il quadro clinico è caratterizzato da una sintomatologia neurologica parossistica che si sovrappone ad un quadro clinico neurologico stabile.

La sintomatologia neurologica caratteristica è l’attacco emiplegico. Si tratta di una emiplegia che interessa in modo alternante i due lati del corpo con una intensità che può essere variabile, da semplice debolezza, fino a totale paralisi.

Peraltro, è questo generalmente il sintomo di esordio, anche se frequentemente può essere preceduto da ritardo psicomotorio, o altri sintomi neurologici quali nistagmo, episodi di apnea, episodi di ipertono focale o generalizzato o crisi distoniche.

Le crisi di emiplegia possono arrivare ad interessare contemporaneamente entrambi i lati del corpo e possono essere presenti altri sintomi, sia indipendenti, sia contemporanei: anartria, disfagia, scialorrea e singhiozzo, crisi toniche, accessi distonici, deviazione laterale del capo e degli occhi, alterazione unilaterale o bilaterale della motilità oculare (strabismo, paralisi di sguardo), ni­stagmo unilaterale o bilaterale, alterazioni del ritmo del respiro con apnea o tachipnea, disturbi vegetativi (iperemia, pallore, vomito).

Caratteristica è l’interruzione delle crisi con il sonno, salvo poi riprendere pochi minuti dopo il risveglio.

Nel 40% circa dei pazienti, di solito nella seconda infanzia, compaiono vere e proprie crisi epilettiche.

 

L’evoluzione è purtroppo caratterizzata da una sintomatologia neurologica piuttosto severa: compare distonia e coreoatetosi (Movimenti involontari a carico degli arti), ritardo mentale di gravità variabile, deficit attentivi e di integrazione visuo spaziale, disturbi comportamentali caratterizzati da aggressività o depressione

Si possono riconoscere tre stadi evolutivi della malattia:

il primo stadio, che dura circa un anno, è caratterizzato da un ritardo di sviluppo psicomotorio, da episodi di nistagmo e di alterazione della motilità oculare e dalla presenza di accessi distonici.

nel secondo stadio, che dura da 1 a 5 anni, compaiono episodi di emiplegia e quadriplegia, lo sviluppo psicomotorio rallenta o addirittura regredisce e si manifestano i disturbi neurologici stabili. In questo stadio può comparire la sintoma­tologia epilettica;

nel terzo stadio i sintomi parossistici si riducono per frequenza e intensità, mentre i segni neurologici deficitari diventano stabili.

È descritta una variante benigna dell’emiplegia alternante caratterizzata dalla com­parsa di episodi di emiplegia al risveglio, non associati ad altri sintomi parossistici né a ritardo psicomotorio.

 

L’eziologia e la patogenesi sono sconosciute, ma esistono alcune ipotesi, peraltro rivalutate recentemente sulla scorta di un lavoro di identificazione di alterazioni genetiche in un ampi gruppo di soggetti con emiplegia alternante (il link all’abstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22842232):

  1. Malattia genetica: tale ipotesi è basata sul riscontro di casi familiari di sindrome da emiplegia alternante, con modalità di trasmissione di tipo autosomico dominante. È stata identificata in particolare una mutazione del gene ATP1A2, codificante per la pompa ionica Na+-K+, in quattro pazienti affetti nella stessa famiglia.
  2. Il lavoro scientifico sopra indicato, frutto di una collaborazione internazionale di diversi prestigiosi organismi scientifici con l’Italia rappresentata dall’Istituto di Genetica Medica dell’Università Cattolica di Roma, ha dimostrato la presenza nel 75% circa dei soggetti malati di una mutazione del gene ATP1A3 assente nei genitori sani dei pazienti. Quindi si tratterebbe di una mutazione “de novo” di un gene che codifica per una proteina con funzione di pompa ionica sodio-potassio delle cellule nervose. L’alterazione della funzione della proteina sarebbe la causa dalla malattia.

Esistono altre ipotesi che comunque, in attesa di conferme ulteriori, devono essere tenute in considerazione:

  1. Disturbo cerebrovascolare: sarebbe sorretta dal riscontro di alterazioni della perfusione cerebrale sia durante le fasi intercritiche che durante l’attacco emiplegico grazie a studi condotti mediante tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT). I risultati sono però contrastanti e non conclusivi.
  1. Malattia mitocondriale: è stata rilevata una somiglianza clinica con alcune encefalomiopatie mitocondriali, ma gli studi condotti sul sistema della catena respiratoria mitocondriale non ha permesso di rlevare alterazioni significative e costanti delle attività enzimatiche.
  1. Particolare tipo di emicrania: é stata scoperta una mutazione del gene ATP1A2, codificante per la pompa Na+-K+ e implicato nella patogenesi dell’emicrania emiplegica familiare di tipo 2, nei soggetti affetti di una famiglia greca.

 

Gli studi neurofisiologici hanno però rilevato segni strumentali correlabili ad una disfunzione troncoencefalica che, apparentemente, si “normalizza” durante la crisi emiplegica; questi dati suggerirebbero che l’attacco emiplegico potrebbe rappresentare una fase di reset di una disfunzione troncoencefalica (primaria o secondaria).

Il rilievo che il farmaco Flunarizina è efficace nel ridurre la durata e la frequenza delle crisi emiplegiche ha permesso di proporre altre ipotesi (vedi dopo).

 

La diagnosi è fondamentalmente clinica, in quanto non sono state individuate finora indagini strumentali in grado di confermare la diagnosi.

L’elettroencefalogramma (EEG) eseguito nel corso di un attacco può rilevare, in fase avanzata, la presenza di attività theta-delta a carico dell’emi­sfero controlaterale all’attacco. L’EEG intercritico è in genere normale; tardivamente nel corso della malattia compaiono anomalie lente a localizzazione variabile.

Lo studio dei potenziali evocati somatosensoriali, dei potenziali evocati motori e del blink reflex evocato da stimolo singolo non hanno alcun valore diagnostico, nè se eseguiti nella fase critica né in quella intercritica

Gli studi con tecniche di immagine funzionale, quali la tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT) e la tomografia a emissione di positroni (PET), mostrano in fase critica un’asimmetria interemisferica di perfusione o captazione di significato non specifico.

Solo l’evoluzione e la sintomatologia consentono di giungere alla diagnosi certa di emiplegia alternante.

Ovviamente, soprattutto nelle fasi iniziali quando il quadro clinico non è ancora ben manifesto, oppure in forme non tipiche, dovraà essere avviato un iter di diagnostica differenziale con malattie metaboliche o neurologiche ad insorgenza nell’infanzia: distonia idiopatica, distonia responsiva alla dopa, discinesie parossistiche, glutarico aciduria, gangliosidosi, malattie mitocondriali, danno congenito o acquisito dei nuclei della base, malattia di Moya Moya, etc

In non poche casi la diagnosi di emiplegia alternante è di esclusione ed è possibile solo dopo alcuni anni di osservazione clinica.

 

La terapia farmacologia nella sindrome da emiplegia alternante è indirizzata al controllo degli attacchi parossistici non epilettici, quindi:

  • una terapia di profilassi per ridurre la frequenza, la durata e l’intensità degli episodi parossistici non epilettici;
  • l’interruzione dell’attacco parossistico una volta iniziato, di solito attraverso l’indu­zione del sonno, che spesso ha l’effetto di bloccare la crisi.

Essenziale comunque anche il controllo delle crisi epilettiche e la riduzione dei disturbi cronici del movimento

 

La flunarizina, un farmaco che agisce come bloccan­te non selettivo dei canali del calcio e del sodio voltaggio-dipendenti e correntemente utilizzato nella profilassi dell’emicrania, è attualmente il farmaco maggiormente usato nei pazienti con emiplegia alternante nel trattamento a lungo termine degli episodi parossistici non epilettici.

La sua efficacia è stata dimostrata in diversi studi clinici ed ed ormai da considerare il primo farmaco da prescrivere, alla dose di 5-10 mg/die, nei pazienti con diagnosi di sindrome da emiplegia alternante (dosaggi più alti nei soggetti che assumono antiepilettici per un aumento della velocità di metabolizzazione del farmaco). Gli attacchi parossistici si riducono, ma sono stati riportati effetti benefici anche sul comportamento e sulla progressione dello sviluppo psicomotorio nei pazienti con una buona riposta; purtroppo non è stata dimostrata una modifica dell’evoluzione sfavorevole della malattia a lungo termine.

Gli effetti collaterali segnalati più spesso sono l’aumento di peso e la sedazione.

Nel caso di scarsa o mancata efficacia della flunarizina, possono essere sommini­strati altri farmaci, la cui efficacia è supportata da segnalazioni singole o limitate:

  • amantidina e memantina, antagonisti non competitivi dei recettori NMDA per il glutammato
  • aloperidolo (un neurolettico che agirebbe riducendo la fre­quenza e l’intensità degli episodi emiplegici in 4 pazienti su 6);
  • nimodipina, calcio antagonista;
  • clonazepam;
  • associazione di flunarizina (5 mg/die) e topiramato (da 1 a 4 mg/kg/die);
  • associazione di flunarizina, acetazolamide e acido acetilsalicilico.
  • betametasone (segnalazioni sporadiche)

 

Per la terapia per la risoluzione dell’attacco emiplegico sono usati:

  • diazepam ( via rettale – 5 mg al di sotto dei 3 anni di età e 5-10 mg per età superiori – o per via orale. Effetti collaterali possibili depressione del respiro e, al risveglio, ipotonia, sonnolenza, irritabilità)
  • cloralio idrato (600 mg per via rettale; può provocare bradipnea, bradicardia, ipotensione e ipotermia, atassia, malessere, incubi, hang-over mattutino, proctite a seguito della somministrazione per via rettale)
  • la niaprazina (considerato il farmaco di scelta, antagonista dei recettori istaminergici H1 usato in età pediatrica a scopo sedativo e ipnotico; effetti collaterali possibili sonnolenza diurna e malessere con ipotonia)

APPROFONDIMENTI E FONTI

Molto interessante e completo,  anche se a volte con un targhet professionale, è l’opuscolo delle linee guida “Assistenza alle persone con Sindrome da Emiplegia Alternante e ai loro familiari” del Centro Nazionale Malattie Rare e reperibile sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità: http://www.snlg-iss.it;

link al documento nel sito dell’Istituto Superiore di Sanità:: http://www.snlg-iss.it/lgmr_emiplegia_alternante

Se il link non dovesse funzionare, il documento può essere visionato da qui ==> Linee guida emiplegia alternante.

http://www.snlg-iss.it

http://www.aisea.org

 

Dott. Salvatore Nicolosi
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