Nota 39

(Determina n. 914/2026) (GU Serie Generale n.157 del 09-07-2026)

Ormone della crescita (somatotropina)

La prescrizione di ormone della crescita (somatotropina-GH) a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Università, Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, e’ limitata alle condizioni sotto indicate in base all’età del soggetto in trattamento.

Si sottolinea a tal proposito che la suddivisione in fasce d’età sotto riportata fa riferimento all’età del soggetto al momento della prescrizione e non al momento della prima diagnosi.

NB. Si richiama al rispetto di quanto riportato nel Riassunto delle caratteristiche dei prodotto (RCP) delle diverse specialità medicinali, laddove questo preveda indicazioni e/o raccomandazioni più restrittive rispetto a quelle riportate nella presente Nota.

Periodo neonatale (entro il primo mese di vita)

Se durante una crisi ipoglicemica l’ormone della crescita (GH) sierico <5 ng/mL e se e’ presente almeno un altro deficit ipofisario e/o le classiche anomalie morfologiche RMN (ectopia della neuroipofisi, ipoplasia della adenoipofisi con anomalie del peduncolo). In tali casi non e’ necessario praticare i test farmacologici.

A partire dal secondo mese fino a 2 anni di vita

Se la RMN ha dimostrato una anomalia della adenoipofisi associata a quella del peduncolo e/o della neuroipofisi in un bambino con decelerazione della velocita’ di crescita (perdita di almeno 0,5 DS di lunghezza) valutato per almeno sei mesi e/o segni clinici riferibili a ipopituitarismo e\o ipoglicemia. In tali casi non e’ necessario praticare i test farmacologici.

Età evolutiva

Nelle seguenti condizioni:

1) Bassa statura da deficit di GH (GHD), definita dai seguenti parametri:
I. Parametri clinico – auxologici:
a) statura ≤ -3 DS;

oppure

b) statura ≤ -2 DS e velocità di crescita/anno ≤-1,0 DS per età e sesso valutata a distanza di almeno 6 mesi o una riduzione della statura di 0,5 DS/anno per l’età nei bambini di età superiore a due anni;
oppure
c) statura ≤-1,5 DS rispetto al target genetico e velocità di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi;

oppure

d) velocita’ di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso altre forme morbose come causa del deficit di crescita;

oppure

e) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuro-radiologico.

associati a:

II. Parametri di laboratorio:
Risposta di GH <8 μg/L a due diversi test farmacologici eseguiti in giorni differenti. Uno dei due test puo’ essere GHRH+arginina ed in tal caso per GHD si intende una risposta di GH < 20 μg/L.

Nota: Nei pazienti con diagnosi di deficit di GH effettuata prima del 2014 (nota 39 in cui il cut-off per il GHD era picco di GH <10 ng/mL) non e’ necessario ripetere i test da stimolo per la conferma diagnostica.

2) Craniofaringioma e altri tumori ipotalamo-ipofisari con riduzione della statura di 0,5 DS/anno/annualizzato

Nota: nei casi che presentano due o piu’ difetti ipofisari non e’ necessario effettuare i test di stimolo.

3) Deficit staturale in pazienti con sindrome di Turner dimostrata citogeneticamente;

4) Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;

5) Soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, dimostrata geneticamente, in assenza di sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno non trattata, tumore in fase attiva, psicosi attiva;

6) Deficit staturale in soggetti con alterata funzione del gene SHOX, dimostrata geneticamente;

7) Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA-Small for Gestational Age), diagnosticati sulla base dei seguenti criteri:

• Peso alla nascita nei nati singoli ≤-2 DS (<3° centile) per l’età gestazionale, secondo le tavole di Bertino;

e/o

• Lunghezza alla nascita ≤-2 DS secondo le tavole di Bertino;

associate a

• Età ≥4 anni, al momento della proposta di terapia con ormone della crescita e analoghi;
• Statura ≤-2,5 DS e velocità di crescita <50° centile,

8) Soggetti affetti dalla sindrome di Noonan, dimostrata geneticamente, con statura ≤ -2,0 DS.

Età di transizione

Si definisce “età di transizione” quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l’età di venticinque anni.

Durante tale periodo la terapia con somatropina puo’ proseguire:

a) senza rivalutazioni nei soggetti con:

1. deficit di GH causato da mutazione genetica documentata
2. panipopituitarismo o ipopituitarismo comprendente tre o più deficit ipofisari congeniti o acquisiti, inclusi i soggetti che hanno anche diagnosi di Sindrome di Prader-Willi.

b) con rivalutazione (re-testing) in tutti gli altri soggetti con GHD e nei soggetti con diagnosi di Sindrome di Prader-Willi, dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH, se:

1. deficit di GH confermato con GH<6 μg/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT)

2. deficit di GH confermato con GH< 6 μg/L dopo glucagone.

3. deficit di GH confermato con GH<19 μg/L dopo GHRH+arginina, laddove disponibile.

Al raggiungimento della statura definitiva non e’ più indicata la terapia con rGH nelle seguenti patologie:

•  Sindrome di Turner;
• Insufficienza renale cronica
• Soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA);
• Soggetti con alterata funzione del gene SHOX;
• soggetti con sindrome di Noonan accertata geneticamente.

Età adulta

La terapia con rGH in eta’ adulta e’ indicata nei casi di GHD determinato da:

1. Ipopituitarismo da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari;
2. Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranio-encefalico, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan;
3. Deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata.

Test per la diagnosi di GHD nell’età adulta:

il cut-off del GH per la diagnosi di GHD dipende dal test diagnostico utilizzato, dal BMI e dall’età.

I test diagnostici per GHD sono:

Test dell’ipoglicemia insulinica (ITT):

in pazienti normopeso o sovrappeso (BMI < 29,9 kg/m²) e con età > 25 anni: GHD se GH < 3 μg/L

Test al glucagone:

in pazienti normopeso o sovrappeso (BMI ≥ 25 e < 29,9 kg/m²) e alta probabilità pre-test di GHD: GH ≤ 3 μg/L;

in pazienti obesi (BMI > 30 kg/m²) o sovrappeso (BMI ≥ 25 e < 29,9 kg/m²) con bassa probabilità pre-test di GHD: GH ≤ 1 μg/L.

Test al GHRH+arginina (laddove disponibile):

in pazienti normopeso (BMI ≥18,5 – ≤ 24,9 kg/m2) o sovrappeso (BMI ≥ 25 e < 29,9 kg/m2) e con età >25 anni: GHD se GH <9 μg/L.

in pazienti obesi (BMI >30 kg/m²): GHD se GH <4 μg/L;

Test con Macimorelin (attualmente non rimborsato dal SSN):

il cut-off non è BMI dipendente: GHD se GH ≤ 2,8 μg/L

In pazienti con tre altri deficit ipofisari già accertati, il test di stimolo per la diagnosi di GHD non è necessario in quanto la presenza del deficit è altamente probabile (>95%) e dimostrata da valori di IGF-I valutati per cut-off di età- e sesso-dipendenti inferiori al valore normativo di riferimento. Pertanto, solo in questa tipologia di pazienti la prescrizione di GH può essere effettuata senza esecuzione del test di stimolo.

DESCRIZIONE COMPLETA DELLA NOTA: Razionale

1. Età evolutiva

Uno dei due test per la diagnosi di GHD può essere GHRH+arginina, laddove disponibile, e in tal caso per GHD si intende una risposta di GH < 20 μg/L.

La terapia con somatropina puo’ essere rimborsata solo se autorizzata dalla commissione regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con ormone della crescita e analoghi in soggetti di eta’ inferiore a otto anni nelle femmine e nove anni nei maschi o di eta’ maggiore purche’ impuberi (G1, B1, PH1 di Tanner), con eta’ ossea inferiore ai dieci anni nelle femmine e undici anni nei maschi, con statura <-3 DS oppure statura <-2,5 DS e velocita’ di crescita/anno <-1 DS rispetto alla norma per eta’ e sesso, misurata con le stesse modalita’ a distanza di almeno sei mesi e che pur non presentando una chiara riduzione dei livelli di GH ricadono in una condizione clinicamente riconducibile al deficit di GH.

Nel craniofaringioma una riduzione significativa della velocita’ di crescita e’ considerata tale quando e’ una diminuzione di almeno 0,5 DS/anno (vedi I. Parametri clinico – auxologici dell’eta’ evolutiva e bibliografia allegata alla nota). Pertanto, una velocita’ di crescita < -1 DS nell’ultimo anno o una diminuzione dell’altezza espressa in DS di oltre 0,5 DS nell’ultimo anno/annualizzato puo’ essere considerata suggestiva di GHD in un soggetto con craniofaringioma. La velocita’ di crescita di sei mesi annualizzata e’ sufficiente per considerare il trattamento con rGH senza ricorrere alla diagnosi biochimica mediante i test di stimolo.

Nella sindrome di Turner, nei pazienti con IRC, e nei bambini SGA, SHOXD e sindrome di Noonan, la terapia deve essere sospesa al raggiungimento della statura finale.

Il dosaggio delle formulazioni a base di somatropina non dovrà superare 50 μg/kg/die (raccomandazione EMA).

Analoghi della somatropina e terapia long-acting: gli analoghi long acting della somatropina non sono indicati per il trattamento a lungo termine di pazienti pediatrici con scarso accrescimento dovuto a sindrome di Prader-Willi geneticamente confermata, a meno che non abbiano ricevuto anche una diagnosi di GHD.

Valutazione del trattamento e interruzione.

La valutazione dell’efficacia e della sicurezza della somatropina long acting deve essere presa in considerazione a intervalli di circa 6-12 mesi e puo’ essere valutata esaminando i parametri auxologici, la biochimica (IGF-1, ormoni, livelli di glucosio) e la fase puberale. Nel corso del trattamento, si raccomanda il monitoraggio di routine dei livelli sierici di DS dell’IGF-1. Durante la puberta’ devono essere prese in considerazione valutazioni piu’ frequenti.

Il trattamento deve essere interrotto quando vi è evidenza di saldatura delle epifisi. Il trattamento deve essere interrotto anche nei pazienti che hanno raggiunto l’altezza finale o che sono prossimi al suo raggiungimento, cioè caratterizzati da una velocità di crescita staturale < 2 cm/anno o da un’età ossea > 14 anni nelle ragazze o > 16 anni nei ragazzi.

2. Età di transizione

Nei pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata e in quelli con ipopituitarismo comprendente almeno tre deficit ipofisari (considerando il deficit di FSH/LH come un unico difetto gonadotropinico) gia’ accertati, la presenza del deficit di GH e’ fortemente probabile e pertanto i test di stimolo non sono necessari.

3. Età Adulta

Il rigoroso rispetto dei criteri clinici ed ormonali per la diagnosi di GHD esclude la possibilità di un uso improprio o eccessivo della somatropina. I test disponibili per la diagnosi di GHD nell’adulto includono:

4. Attività sportiva

Per chiunque pratichi attivita’ sportiva organizzata sotto l’egida della Federazione internazionale competente e/o del CONI e/o del Comitato italiano paralimpico (CIP), anche se il trattamento che effettua e’ contemplato dalla Nota 39, e’ comunque necessario ottenere l’esenzione ai fini terapeutici nel rispetto della normativa antidoping. In accordo con le linee guida della WADA (TUE Physician Guidelines GHD Version 2.1 and 2.2 July 2020. Growth hormone deficiency and other indications for growth hormone therapy. Adult-Child and adolescent), i cut-off per l’adulto sono <5 ng/mL per l’ITT, < 2,7 ng/mL per il test al Macimorelin, <3 ng/mL per il test al Glucagone; mentre per il bambino e l’adolescente il cut-off e’ < 7 ng/ml in 2 consecutivi test di stimolo come ITT, Arginina, Glucagone, Clonidina. mentre per il retesting dopo washout, i cut-off sono per l’ITT <5 ng/mL, per il Glucagone <5 ng/mL e per il Macimorelin <2,8 ng/mL.

5. Comitati Regionali

In ogni regione sono costituite le Commissioni regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica relativa alla terapia con ormone della crescita e analoghi a livello regionale.

Le commissioni svolgono attivita’ valutativa, quale, ad esempio, individuazione dei centri autorizzati alla prescrizione o monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento, e autorizzativa nei casi di richieste specifiche sottoposte dai centri clinici. Le Commissioni, previa valutazione di tutta la documentazione necessaria, possono autorizzare esclusivamente la rimborsabilita’ della terapia con ormone della crescita e analoghi nei casi di indicazioni autorizzate (come da scheda tecnica del farmaco) ma non corrispondenti ai criteri previsti dalla Nota. Si ribadisce che l’uso di un farmaco a base di ormone della crescita e analoghi per una patologia non compresa nelle indicazioni autorizzate e’ da ritenersi off-label ed e’, pertanto, soggetto alla normativa vigente.

A tal proposito, si consiglia di prendere visione dei documenti su tale tema elaborati congiuntamente dalle società scientifiche, dall’AIFA e dall’Istituto superiore di sanità.

Sorveglianza

L’Istituto superiore di sanita’ (ISS) e’ incaricato della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un registro informatizzato dell’ormone della crescita (Registro nazionale degli assuntori dell’ormone della crescita-RNAOC), incluso nel decreto del Presidente del Consiglio dei ministri 3 marzo 2017-allegato B (Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, 12 maggio 2017). L’attivita’ del registro nazionale si svolge in stretta collaborazione con le commissioni regionali, nominate dalle singole regioni, che indicano i centri autorizzati alla prescrizione dell’ormone della crescita e analoghi e supervisionano l’attivita’ dei centri stessi. La registrazione delle prescrizioni nel registro dell’ISS, o in registri regionali (compreso quello delle malattie rare), che devono comunque prevedere la raccolta delle informazioni richieste dalla Nota 39 e l’integrazione nel rapporto nazionale del RNAOC, e’ condizione vincolante per la rimborsabilita’ della terapia da parte del SSN. Annualmente l’Istituto superiore di sanita’ provvedera’ a redigere un rapporto e a inviarlo all’Agenzia italiana

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