La Sindrome di Gilbert

La Sindrome di Gilbert è una condizione ereditaria benigna che provoca un aumento transitorio della bilirubina indiretta in assenza di sintomatologia generale.

EPIDEMIOLOGIA

È una condizione piuttosto frequente che coinvolge circa il 6% della popolazione generale (tra il 3% e il 10%); non c’è predilezione di sesso.

EZIOLOGIA E PATOGENESI.

La malattia è provocata da un’alterazione genetica trasmessa come carattere autosomico dominante a penetranza incompleta.

Per comprendere la patogenesi occorre dare qualche sintetica notizia sulla bilirubina e sulla sua formazione.

La bilirubina nasce come prodotto finale della degradazione dell’EME, cioè di quella parte dell’emoglobina che contiene il ferro e che ha la funzione di legare l’ossigeno per il trasporte alle aree periferiche.

In realtà l’EME non è esclusivo dell’emoglobina, ma è presente in altre molecole funzionalmente importanti, come i citocromi, la cui degradazione contribuisce parzialmente alla quantità finale della bilirubina dell’organismo

Il metabolismo dell’EME avviene per lo più nel sistema reticolo-endoteliale (nella milza soprattutto), e in quantità minore nello stesso midollo osseo e nel fegato.

L’EME, ad opera dell’enzima EME-ossigenasi viene trasformata in biliverdina che, a sua volta, viene trasformata in bilirubina dall’enzima biliverdina reduttasi.

La bilirubina vene riversata in circolo dove viene veicolata grazie alla sua capacità di complessarsi con l’albumina.

Viene quindi captata dagli epatociti con un meccanismo attivo di trasporto trans-membrana in cui sono coinvolte specifiche proteine e quindi, nel  reticolo endoplasmatico, coniugata con acido glucuronico. Il complesso bilirubina-glucuronide viene escreta con la bile nell’intestino dove, a sua volta, viene trasformato da deidrogenasi batteriche della flora intestinale  in stercobilinogeno e mesobilinogeno. Questi in parte sono riassorbiti, rientrando nel circolo entero-epatico, in parte sfuggono e quindi vengono escreti attraverso i reni, ma per la maggior parte sono eliminati con le feci.

La causa dell’aumento della bilirubina indiretta, espresione della quantità di bilirubina circolante, libera o in associazione all’albumina, è una riduzione dell’attività dell’enzima glucuronil-transferasi degli epatociti; il difetto genetico si trova nel promotore del gene che codifica l’enzima glucuronil-transferasi.

La conseguenza è una riduzione della velocità di captazione della bilirubina circolante, che si rende particolarmente evidente in condizioni di aumentata produzione, come ad esempio nelle anemie congenite che provocano un aumento della velocità di distruzione dei globuli rossi, le anemie emolitiche.

SINTOMATOLOGIA E FORME CLINICHE

Questa condizione è per lo più assolutamente asintomatica se si eccettua per un ittero intermittente, frequentemente subittero.

Ittero: colorazione giallastra della cute e delle mucose, ben visibile nelle sclere; se è evidente solo nelle sclere si parla di subittero

L’ittero per lo più si manfesta nei primi anni di vita o nell’adolescenza, ma più frequentemente a seguito di digiuni, interventi chirurgici, stress fisici, gravidanza, malattie intercorrenti.

Non è presente sintomatologia generale; a volte il paziente lamenta una generica condizione di astenia, ma si tratta di una sintomatologia di significato non specifico e, per lo più, non correlata alla S. di Gilbert.

Caratteristicamente, da un punto di vista laboratoristico, si evidenzia un incremento della bilirbina indiretta, generalmente con valori che non superano i 5 mg/100 ml. Valori più elevati possono essere riscontrati in caso di concomitanti altre alterazioni genetiche che provocano aumento dell’emolisi, come ad esempio la talassemia minor.

Nessun altro valore è anomalo, in particolare sono normali tutti gli indici di funzionalità epatica, quindi transaminasi, GammaGT, proteine ematiche, coagulazione, fosfatasi alcalina, etc.

All’esame obiettivo generale, a parte l’incostante colorito itterico, non si evidenziano altre alterazioni, così come non ne evidenziano gli esami di diagnostica per immagini.

L’aspetto macroscopico del fegato è normale.

La biopsia epatica non evidenzia alterazioni tipiche anche se, a volte, si sono evidenziati depositi di lipofuscine in zona centrolobulare di significato aspecifico.

PROGNOSI

La condizione non provoca nè disabilità nè riduzione dell’attesa di vita. Neppure predispone all’insorgenza o all’aggravamente di altre patologie.

DIAGNOSI

La diagnosi viene fatta sulla scorta del riscontro di una iperbilirubinemia indiretta moderata in assenza di altre alterazioni ematologiche; viene confermata con la prova del digiuno, consistente in un digiuno di 36 ore che provoca un significativo incremento della bilirubina indiretta. Possibile effettuare un test molecolare per il rilievo dell’alterazione genetica (analisi della sequenza promotrice del gene UGT1A1)

TERAPIA

Poichè si tratta di una malattia benigna, in genere non si adotta alcun provvedimento terapeutico.

Se il colorito della cute è eccessivo e provoca fastidio o imbarazzo, si può utilizzare il fenobarbital che, essendo un induttore enzimatico, è in grado di provocare la regressione dell’ittero in pochi giorni.

 

Dott. Salvatore Nicolosi
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